Исследовательское сотрудничество, базирующееся в Университете Кумамото, Япония, выявило статус метилирования ДНК в областях регуляции транскрипции генов в лобных долях пациентов с биполярным расстройством (BD). Области с измененным статусом метилирования ДНК были значительно обогащены геномными областями, которые, как сообщалось, были генетически связаны с BD. Ожидается, что эти результаты улучшат понимание патогенеза BD и разработки терапевтических препаратов, направленных на эпигенетические состояния.
BD – это психическое расстройство, которым страдает около 1% населения и которое требует длительного лечения. Эпидемиологические исследования показали, что начало болезни связано со сложным взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды. Считается, что эпигенетические изменения в геноме, особенно подавление экспрессии генов посредством метилирования ДНК, глубоко вовлечены в патогенез различных заболеваний, включая психические расстройства.
Предыдущие исследования анализировали метилирование ДНК с использованием образцов периферической крови и слюны, чтобы идентифицировать гены с измененным метилированием ДНК и использовать их в качестве биомаркеров. Поскольку психические расстройства являются заболеваниями нервной системы, исследования с использованием тканей головного мозга особенно важны. Однако, помимо нехватки образцов, ткань мозга представляет собой смесь клеток различных типов, таких как нейроны и глиальные клетки, и на нее влияют различия в соотношении типов клеток, содержащихся в ткани, что затрудняет точный анализ.
Исследователи использовали нейрональные ядерные маркеры для фракционирования образцов лобных долей 34 пациентов с BD и 35 здоровых субъектов на ядра нейронных и ненейрональных клеток. Геномная ДНК, выделенная из каждого из этих образцов, затем использовалась для исследования статуса метилирования ДНК регуляторных областей транскрипции генов с использованием метода массива. Они обнаружили, что многие гены как в нейронах, так и в ненейронах были гипометилированы у пациентов с BD по сравнению со здоровыми субъектами. С другой стороны, было обнаружено, что гены, важные для психиатрических и неврологических функций, гиперметилированы в нейронах.
Чтобы исследовать эффекты стабилизаторов настроения – лекарств, используемых для лечения BD, – исследователи культивировали клетки нейробластомы человека в присутствии стабилизаторов настроения (литий, вальпроат и карбамазепин) в эффективных диапазонах концентраций в крови и измеряли статус метилирования ДНК. Они обнаружили, что около 30% областей с измененным статусом метилирования ДНК у пациентов с BD перекрываются с изменениями метилирования ДНК, вызванными стабилизаторами настроения. Большинство изменений метилирования ДНК происходили в противоположном направлении по сравнению с изменениями в посмертном мозге, что, по мнению исследователей, отражало эффекты лечения. Они также измерили уровни экспрессии 10 генов, связанных с изменениями метилирования ДНК, и обнаружили, что ген DNMT3B, ДНК-метилтрансфераза, был повышен у пациентов с BD, предполагая, что это может быть связано с нейрон-специфическими изменениями метилирования ДНК.
Наконец, исследователи сравнили области генома, связанные с психическими расстройствами, как было выявлено в исследованиях общегеномных ассоциаций (GWAS), с областями, имеющими измененный статус метилирования ДНК. Значительное накопление наблюдалось в геномных регионах, о которых сообщалось в GWAS для BD, в то время как никакого накопления не наблюдалось в геномных регионах, о которых сообщалось для депрессии и шизофрении.
"Ожидается, что выяснение изменений и характеристик метилирования ДНК, специфичных для нейронов, значительно продвинет наше понимание патогенеза биполярного расстройства," сказал профессор Казуя Ивамото, который руководил этим исследованием. "Мы также ожидаем, что это поможет в разработке терапевтических препаратов, направленных на эпигенетические состояния."