До недавнего времени ученые думали, что они поняли одну из основных причин синдрома ломкой Х-хромосомы, наиболее распространенной наследственной причины умственной отсталости в Соединенных Штатах. Считалось, что синдром, связанный с аутизмом, в первую очередь связан с гиперактивностью молекулярных путей в головном мозге.
Но затем, в 2014 году, два крупномасштабных международных клинических испытания, направленных на лечение ломкой Х-хромосомы путем ингибирования этого пути, потерпели неудачу.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи нашел другое возможное объяснение некоторых симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы. Исследование, опубликованное в сентябре. 20 в Cell Reports, предлагает новый способ взглянуть на основные причины синдрома и предлагает новые цели для лечения.
"Мы обнаружили другой путь, который не регулируется, в котором участвует та же самая молекула, которая была задействована ранее – mGluR5, но совершенно другим способом," сказал Виталий Клячко, кандидат биологических наук, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии и старший автор исследования. "Предыдущая теория не была ошибочной, но она может быть сложнее, чем кто-либо думал."
Синдром ломкой Х-хромосомы встречается примерно у 1 из 4000 человек во всем мире. Между синдромом хрупкой Х-хромосомы и аутизмом в значительной степени пересекаются общие черты: около 30 процентов людей с хрупкой Х-хромосомой имеют диагноз аутизм, а хрупкая Х-хромосома вызывает до 6% случаев аутизма, что делает его наиболее распространенной известной причиной аутизма.
При синдроме ломкой Х-хромосомы нейроны гипервозбудимы, то есть они слишком легко реагируют на стимуляцию.
"Цепи генерируют слишком большой выходной сигнал по сравнению с нормальными нейронами," Клячко сказал.
Считается, что такие сверхактивные нейронные цепи приводят к судорогам и повышенной чувствительности к зрительным, слуховым и тактильным раздражителям. Такие симптомы часто встречаются у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, а также у людей с аутизмом.
Синдром ломкой Х-хромосомы является результатом генетических мутаций, которые устраняют белок, называемый белком умственной отсталости ломкой Х-хромосомой. В отсутствие этого белка другие белки, участвующие в передаче сигналов между нейронами головного мозга, продуцируются с избытком, особенно mGluR5, рецептор нейротрансмиттера глутамата. Два неудавшихся клинических испытания были основаны на теории о том, что слишком много белка mGluR5 приводит к чрезмерному ответу на возбуждающий нейромедиатор, что, в свою очередь, приводит к гипервозбудимости нейронов. К сожалению, два испытания показали, что ингибирование mGluR5 не улучшает симптомы у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы.
Теперь Клячко и Пан-Юэ Дэн, доктор медицинских наук, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии, определили отдельный механизм, который также приводит к гипервозбудимости нейронов: увеличение исходного потока ионов натрия в нейроны.
Нейроны генерируют электрический импульс, когда поток ионов через клеточную мембрану превышает установленный порог. Исследователи обнаружили, что у мышей, лишенных хрупкого белка X, mGluR5 обеспечивает сигнал для модификации своего рода натриевого канала, так что такие каналы постоянно позволяют слишком большому количеству натрия поступать в нейроны.
"Постоянный поток натрия слишком высок, поэтому нейрону легко преодолеть пороговое значение и вызвать всплеск," Клячко сказал. "Удивительная часть этого феномена заключается в том, что он зависит от mGluR5. Это согласуется с предыдущими исследованиями, которые показывают, что mGluR5 важен для гипервозбудимости, но не так, как мы думали."
Лекарства, специально нацеленные на постоянный поток или ток ионов натрия, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения эпилепсии. Клячко планирует испытать такие препараты, чтобы увидеть, снижают ли они постоянный ток натрия до нормального уровня, что, по его мнению, сделает нейроны менее возбудимыми.
"Вместо нацеливания на mGluR5, который является очень распространенной молекулой с множеством различных функций, теперь мы можем напрямую нацеливаться на постоянный ток натрия, используя уже одобренные препараты, которые являются более специфичными и с меньшей вероятностью вызывают побочные эффекты," Клячко сказал. "Мы инициируем совместные исследования, чтобы увидеть, можем ли мы исправить некоторые дефекты гипервозбудимости, которые мы видим в моделях хрупкой Х-хромосомы, с надеждой в конечном итоге применить эти новые знания у пациентов с синдромом хрупкой Х-хромосомы."