ДНК внутри клеток плотно обернута вокруг белков и упакована в сложную трехмерную структуру, называемую хроматином. Хроматин не только защищает генетический материал от повреждений, но и организует весь геном, регулируя экспрессию генов в трех измерениях, раскручивая их для представления механизму экспрессии генов клетки, а затем свертывая их обратно.
Внутри трехмерной структуры хроматина есть определенные области, называемые топологически ассоциированными доменами (TAD). Они содержат последовательности ДНК (от тысяч до миллионов оснований ДНК), которые физически взаимодействуют друг с другом, что позволяет предположить, что гены в этих доменах могут работать вместе. Обнаруженные в 2012 году, функции TAD еще не полностью изучены, но известно, что нарушение TAD нарушает регуляцию генов, и это может быть механизм, который раковые клетки используют для изменения экспрессии генов.
Теперь ученые под руководством Элизы Ориккио из EPFL в сотрудничестве с Джованни Чириелло из UNIL обнаружили, что мутация определенного гена приводит к изменению взаимодействий внутри TAD. Ген называется EZH2 и обычно участвует в подавлении транскрипции гена – первом этапе экспрессии гена. Фактически, мутации EZH2 играют ключевую роль в инициировании опухолей и могут использоваться в качестве маркеров для диагностики нескольких типов рака.
Ученые изучили так называемую мутацию EZH2, связанную с усилением функции. Эти типы мутаций усугубляют функцию гена и помогают опухолевым клеткам расти. Здесь исследователи обнаружили, что EZH2 действует не случайным образом в геноме, а преимущественно в определенных TAD.
Мутировавший EZH2 отключает целые домены, отключая гены, которые обычно подавляют опухоли. В их исследовании потеря нескольких генов синергетически ускоряла развитие опухолей. А когда исследователи подавили мутировавший EZH2 лекарством, все функции были восстановлены.
Это исследование впервые показывает, что мутировавший EZH2 влияет не на отдельные гены, а на целые домены хроматина, изменяя взаимодействия и экспрессию генов, подавляющих опухоль, содержащихся в этих доменах. "Исследование подчеркивает важность рассмотрения трехмерной организации генома в ядре, чтобы лучше понять, как мутации в раковых клетках используют эту организацию для поддержки роста опухоли," говорит Элиза Ориккио. "Фармакологические ингибиторы, блокирующие онкогенную активность EZH2, в настоящее время проходят клинические испытания, и это исследование дает дополнительную информацию об их терапевтическом потенциале."
Исследование опубликовано в Nature Genetics.