Развитию синапсов способствуют различные молекулы клеточной адгезии, которые соединяют нейроны и организуют синаптические белки. Многие из этих молекул адгезии связаны с нарушениями развития нервной системы; мутации в белках нейролигина и нейрексина, например, связаны с аутизмом и шизофренией. Согласно исследованию, опубликованному в The Journal of Cell Biology, другое семейство белков, связанных с этими нарушениями, регулирует функцию нейролигинов и нейрексинов, чтобы подавить развитие тормозных синапсов.
Подобно нейрексинам и нейролигинам, нейрональные белки MDGA1 и MDGA2 были связаны с аутизмом и шизофренией, но их функция в развитии нервной системы была неизвестна. Оба белка MDGA локализуются на плазматической мембране, и их внеклеточные домены аналогичны доменам молекул клеточной адгезии. С другой стороны, известно, что постсинаптические белки нейролигина помогают формированию синапсов, связываясь с нейрексинами на пресинаптических мембранах. Нейролигин-2 специфически ускоряет развитие тормозных синапсов, тогда как нейролигин-1 способствует развитию возбуждающих синапсов.
Энн Мари Крейг и ее коллеги из Университета Британской Колумбии исследовали функцию MDGA с помощью анализов совместного культивирования, в которых постсинаптические белки, такие как нейролигин-1 или -2, экспрессируются в ненейрональных клетках, а затем проверяются на их способность вызывать пресинаптическую дифференцировку. в соседних нейронах. MDGA1 не способствовал образованию синапсов в этих анализах. Вместо этого он подавлял способность нейролигина-2 способствовать развитию синапсов. Исследователи обнаружили, что внеклеточные домены MDGA1 связываются с нейролигином-2, блокируя его связь с нейрексином. Одних и тех же доменов было достаточно для подавления активности нейролигина-2, способствующей синапсу. Напротив, MDGA1 не проявлял высокой аффинности связывания или подавления функции нейролигина-1. Это предполагает, что, ингибируя нейролигин-2, MDGA1 может специфически подавлять развитие тормозных синапсов, поэтому Крейг и его коллеги исследовали функцию MDGA1 в культивируемых нейронах гиппокампа.
"Избыточная экспрессия MDGA1 в нейронах снижает плотность тормозных синапсов, не влияя на возбуждающие синапсы," Крейг говорит. С другой стороны, подавление MDGA1 увеличивало развитие тормозных синапсов, но не влияло на возбуждающие синапсы.
"Я не могу вспомнить какие-либо другие белки, которые специфически подавляют образование тормозных синапсов," говорит Крейг. Действительно, в целом очень мало белков было идентифицировано как негативных регуляторов развития синапсов по сравнению со многими белками, которые, как известно, способствуют синаптогенезу. Результаты предполагают, что изменяющие функцию мутации в белках MDGA могут нарушить баланс возбуждающих и тормозных синапсов в головном мозге, потенциально объясняя развитие аутизма и других нарушений нервного развития.
"Это ставит MDGA по тому же пути, что и нейрексины и нейролигины, и усиливает доказательства участия синаптических организующих белков в аутизме и шизофрении," Крейг объясняет. Помимо изучения функции MDGA2, исследователи хотят изучить терапевтический потенциал ингибиторов MDGA1 не только против аутизма и шизофрении, но и для лечения эпилепсии, при которой возбуждающие и тормозные синапсы также нарушены