Люди с вариантной копией гена TREM2 имеют повышенный риск развития болезни Альцгеймера, но исследователи только начинают понимать, почему.
Исследование Genentech раскрыло детали того, как определенный тип иммунных клеток помогает мозгу избавляться от крошечных агрегатов бета-амилоида, которые могут слипаться, образуя бляшки, характерные для болезни Альцгеймера. Исследователи, сообщающие 20 июля в Neuron, обнаружили, что мутации TREM2 могут подорвать активность иммунных клеток по очистке бляшек, как и два других гена, которые, как уже известно, увеличивают риск болезни Альцгеймера у человека: APOE и APOJ (известный как кластерин).
"Я думаю, мы только поверхностно относимся к тому, что делает TREM2," сказал Морган Шенг, старший автор статьи и вице-президент по неврологии Genentech.
У здоровых людей иммунные клетки, называемые микроглией, патрулируют мозг, окружая и поглощая потенциальные угрозы. Исследование, опубликованное в мае, показало, что у мышей с мутацией в гене TREM2 есть микроглия, которая не может эффективно окружать амилоидные отложения1. Ученые знают, что ген TREM2 кодирует рецепторный белок, расположенный на поверхности микроглии, и когда определенные молекулы связываются с TREM2, он может стимулировать активность микроглии.
В своем исследовании Шенг и его коллеги провели объективный скрининг на микрочипах 1559 внеклеточных белков, чтобы увидеть, какие из них могут связываться и взаимодействовать с TREM2. Было обнаружено, что избранная группа липопротеинов связывается с TREM2, включая ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и аполипопротеины APOE и APOJ (оба фактора риска болезни Альцгеймера).
"Липопротеины плавают в крови, и их цель – переносить холестерин или липиды от одной клетки к другой – как мы все знаем, слишком много ЛПНП связано с высоким уровнем холестерина и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний," говорит Шэн. "Липопротеины также существуют в головном мозге, но об их роли там известно меньше."
Используя клетки, очищенные от мышей, исследователи изучили, как микроглия реагирует на агрегаты бета-амилоида в различных условиях. Команда обнаружила, что микроглия может гораздо более эффективно поглощать агрегаты бета-амилоида в присутствии ЛПНП и APOJ, поскольку липопротеины образуют комплексы с агрегатами бета-амилоида. Поглощение липопротеин-амилоидных бета-комплексов микроглией зависело от TREM2.
"Было удивительно, что бета-амилоид поглощался гораздо эффективнее, когда был связан в липопротеиновом комплексе, чем когда агрегаты бета-амилоида были свободными и обнаженными," говорит Шэн.
В другом эксперименте исследователи протестировали образцы крови добровольцев, чтобы увидеть, как варианты гена TREM2 могут изменить способ, которым человеческие клетки обрабатывают липопротеины и бета-амилоид. Хотя они не могли получить микроглию от добровольцев, они могли протестировать TREM2, обнаруженный на поверхности макрофагов, которые являются иммунными клетками, похожими на микроглию, но могут быть получены из крови.
Они обнаружили, что макрофаги людей, несущих вариант TREM2, связанный с болезнью Альцгеймера, имеют пониженную способность поглощать комплексы липопротеин-амилоид бета. И исследователи обнаружили, что для нарушения этой способности требуется только одна вариантная копия гена TREM2, а не две.
"В целом, эти исследования дополнительно указывают на то, что микроглия играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера," говорит Шэн.
Шэн надеется, что будущие исследования выйдут за рамки культуральной чашки и подтвердят активность TREM2 в отношении липопротеинов и клиренса бета-амилоида в головном мозге.