Инновационная система лабораторных культур впервые смогла воспроизвести полный ход событий, лежащих в основе развития болезни Альцгеймера. Используя разработанную ими систему, исследователи из отдела исследований генетики и старения при Массачусетской больнице общего профиля (MGH) теперь предоставляют первые четкие доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что отложение бета-амилоидных бляшек в головном мозге является первым шагом в каскаде, ведущем к разрушительное нейродегенеративное заболевание. Они также определяют важную роль в этом процессе фермента, ингибирование которого может быть терапевтической целью.
"Первоначально выдвинутая в середине 1980-х годов гипотеза амилоида утверждала, что отложения бета-амилоида в головном мозге вызывают все последующие события – нейрофибриллярные сплетения, которые заглушают внутреннюю часть нейронов, гибель нейронных клеток и воспаление, ведущее к порочному кругу массивных смерть клетки," говорит Рудольф Танци, доктор философии, директор отдела генетики и исследований старения MGH и соавтор отчета, получившего предварительную онлайн-публикацию в журнале Nature. "С тех пор один из самых больших вопросов заключался в том, действительно ли бета-амилоид вызывает образование клубков, убивающих нейроны. В этой новой системе, которую мы называем «болезнь Альцгеймера в чашке», мы впервые смогли показать, что отложения амилоида достаточно, чтобы привести к спутыванию и последующей гибели клеток."
В то время как мышиные модели болезни Альцгеймера, которые экспрессируют варианты гена, вызывающие унаследованную форму заболевания с ранним началом, действительно развивают амилоидные бляшки в мозгу и дефицит памяти, нейрофибриллярные клубки, вызывающие большую часть повреждений, не проявляются. В других моделях получаются клубки, но не бляшки. Культивированные нейроны людей с болезнью Альцгеймера демонстрируют повышенные уровни токсической формы амилоида, обнаруженной в бляшках, и аномальной версии белка тау, образующего клубки, но не настоящих бляшек и клубков.
Исследователь отдела генетики и исследований старения Ду Ён Ким, доктор философии, соавтор статьи в Nature, понял, что жидкие двумерные системы, обычно используемые для выращивания культивируемых клеток, плохо представляют студенистую трехмерную среду в мозге. Вместо этого команда MGH использовала гелевую трехмерную систему культивирования для выращивания нервных стволовых клеток человека, которые несли варианты двух генов – белка-предшественника амилоида и пресенилина 1, которые, как известно, лежат в основе семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Оба эти гена были совместно обнаружены в лаборатории Танзи.
После роста в течение шести недель в клетках с вариантом FAD было обнаружено значительное увеличение как типичной формы бета-амилоида, так и токсической формы, связанной с болезнью Альцгеймера. Вариантные клетки также содержат нейрофибриллярные клубки, которые заглушают нервные клетки изнутри, вызывая гибель клеток. Блокирующие шаги, которые, как известно, необходимы для образования амилоидных бляшек, также предотвращали образование клубков, подтверждая роль амилоида в инициировании этого процесса. Версия тау-белка, обнаруженная в клубках, характеризуется наличием избыточных молекул фосфата, и когда команда исследовала возможные способы блокирования производства тау-белка, они обнаружили, что ингибирование действия фермента под названием GSK3-бета, который, как известно, фосфорилирует тау-белок в нейронах человека. – предотвращает образование агрегатов и клубков тау даже при наличии большого количества бета-амилоидных и амилоидных бляшек
"Эта новая система, которую можно адаптировать к другим нейродегенеративным расстройствам, должна произвести революцию в открытии лекарств с точки зрения скорости, стоимости и физиологического отношения к болезни," говорит Танзи. "Тестирование лекарств на моделях мышей, которые обычно имеют отложения в головном мозге либо бляшек, либо клубков, но не обоих сразу, занимает более года и очень дорого. С нашей трехмерной моделью, которая воспроизводит как бляшки, так и клубки, теперь мы можем проверять сотни тысяч лекарств в течение нескольких месяцев без использования животных в системе, которая значительно более актуальна для событий, происходящих в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера."