Дефицит BIN1 нарушает коммуникацию клеток мозга, консолидацию памяти

Мостовой интегратор 1, известный как BIN1, является вторым наиболее распространенным фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера, согласно данным полногеномных исследований генетических вариантов. Тем не менее, ученые мало знают о том, что этот белок делает в мозге.

Новое доклиническое исследование обнаружило, что недостаток BIN1 приводит к нарушению передачи нейромедиаторов, которые активируют коммуникацию между клетками мозга, позволяя нам думать, запоминать и вести себя. Под руководством доктора философии Гопала Тинакарана.D., Медицинского колледжа Морсани из Медицинского университета Южной Флориды (USF Health) и коллег из Чикагского университета исследование было опубликовано 10 марта в журнале Cell Reports.

Приблизительно 40% людей с болезнью Альцгеймера имеют одну из трех вариаций гена BIN1 – сбой в единственном строительном блоке ДНК (нуклеотиде), который увеличивает их риск нейродегенеративного заболевания, сказал старший автор статьи д-р. Тинакаран, профессор молекулярной медицины в Центре здоровья Берда Альцгеймера USF и заместитель декана по нейробиологическим исследованиям Медицинского колледжа Морсани.

"Наши выводы о том, что BIN1 локализуется прямо в точке пресинаптической коммуникации и может точно регулировать высвобождение везикул нейромедиаторов, приближают нас к пониманию того, как BIN1 может выполнять свою функцию как общий фактор риска болезни Альцгеймера," Доктор. Тинакаран сказал. "Мы подозреваем, что это помогает контролировать, насколько эффективно нейроны взаимодействуют, и может иметь сильное влияние на консолидацию памяти – процесс, который превращает недавно приобретенный опыт в долговременную память."

Исследовательская группа создала модель мыши, в которой ген BIN1 был выборочно инактивирован или нокаутирован, чтобы охарактеризовать нормальную функцию белка в головном мозге. В частности, они использовали передовые методы клеточной и молекулярной биологии для исследования роли BIN1 в регуляции синапсов, связанных с обучением и памятью.

Чтобы сформулировать результаты исследования, полезно знать, что здоровый человеческий мозг содержит десятки миллиардов мозговых клеток (нейронов), которые обрабатывают и передают химические сообщения (нейротрансмиттеры) через крошечный промежуток между нейронами, называемый синапсом. В головном мозге, страдающем болезнью Альцгеймера, эта синаптическая связь разрушается, постепенно убивая нейроны и в конечном итоге вызывая резкое ухудшение памяти, а также другие признаки деменции. Люди, наиболее подверженные развитию полномасштабной болезни Альцгеймера в более позднем возрасте, – это те, кто теряет наибольшее количество синапсов. Тинакаран сказал.

Среди основных моментов исследования Cell Reports:

Потеря экспрессии BIN1 в нейронах приводит к нарушению пространственного обучения и памяти. То есть дефицит влияет на то, насколько эффективно информация об окружающем экологическом пространстве собирается, хранится, организуется и используется. У мышей с нокаутом BIN1 было значительно больше трудностей, чем у контрольных мышей, в поиске скрытой платформы в водном лабиринте Морриса.

Дальнейший анализ показал, что BIN1 в основном располагается на нейронах, которые посылают нейротрансмиттеры через синапс (пресинаптические сайты), а не на тех нейронах, которые получают сообщения нейротрансмиттеров (постсинаптические сайты). Синаптическая передача в гиппокампе, области мозга, связанной в первую очередь с памятью, показала ухудшение высвобождения нейротрансмиттеров из везикул. Пузырьки являются пузырьковыми носителями, которые переносят нейротрансмиттеры от пресинаптических нейронов к постсинаптическим.

Дефицит BIN1 был связан со снижением плотности синапсов и уменьшением количества синаптических кластеров у мышей с нокаутом по сравнению с контрольной группой.

Реконструкция синапсов с помощью трехмерной электронной микроскопии показала значительное накопление пристыкованных и резервных пулов синаптических везикул у мышей с нокаутом BIN1. Исследователи предполагают, что это указывает на более медленное (менее успешное) высвобождение нейротрансмиттеров из везикул.

Авторы исследования приходят к выводу, что в целом их работа подчеркивает неизбыточную роль нейронального BIN1 в пресинаптической регуляции и "открывает новые возможности для будущих исследований точной роли BIN1 как фактора риска в патофизиологии болезни Альцгеймера."