В 2015 году широко сообщалось о мощных эффектах Целастрола против ожирения. Полученный из корней виноградной лозы бога грома, препарат сократил потребление пищи мышей с ожирением почти на 80 процентов, что привело к потере веса до 45 процентов. Целастрол повышает чувствительность мозга к лептину, гормону, сигнализирующему о том, что нам достаточно еды, но до сих пор никто не знал, как. В современной медицине природы исследование, проведенное доктором Умутом Озканом из Бостонской детской больницы, наконец разрешает загадку.
Команда Озкана первоначально определила эффекты целастрола несколько лет назад, проверив более 1000 соединений. Позже Озкан основал ERX Pharmaceuticals для клинической разработки целастрола и других сенсибилизаторов лептина; компания сейчас тестирует целастрол в фазе 1 клинических испытаний.
Новое исследование показывает, что целастрол действует через провоспалительный сигнальный путь, увеличивая количество рецептора, называемого IL1R1. Исследование показало, что этот рецептор, который получает сигналы от цитокина интерлейкина 1, по сути является привратником метаболических действий целастрола.
"Если вы выберете IL1R1, то эффект целастрола, повышающий чувствительность к лептину и предотвращающий ожирение, полностью исчезнет," говорит Озкан, старший исследователь исследования.
Мыши с дефицитом IL1R1 также утратили другие метаболические преимущества целастрола, в том числе снижение инсулинорезистентности / диабета 2 типа.
Воспаление – это хорошо?
С научной точки зрения открытие кажется несколько неожиданным, но оно согласуется с предыдущими открытиями Озкана. Статьи, опубликованные в журналах Nature Medicine (2011) и Cell (2017), указывают на то, что взаимосвязь между воспалением и ожирением кажется более сложной, чем считалось ранее. Считалось, что воспалительные стимулы – цитокины или активация воспалительных сигнальных путей – способствуют развитию ожирения и диабета 2 типа. Но Озкан и его коллеги показали, что воспалительная передача сигналов на самом деле полезна и необходима для поддержания контроля гомеостаза глюкозы. Фактически, лептин является провоспалительным цитокином.
"По сути, я считаю, что воспалительные сигнальные каскады ошибочно считались козлами отпущения при исследованиях ожирения и диабета," Озкан говорит. "Напротив, наша работа показала, что, вероятно, именно дисфункция провоспалительных сигнальных путей способствует развитию ожирения и диабета 2 типа. Проблема в том, что организм становится устойчивым к передаче сигналов цитокинов, а не к действию цитокинов."
В любом случае исследователи считают, что можно использовать передачу сигналов цитокинов через ILR1, чтобы изменить наш метаболизм и помочь нам похудеть.
Обнаружение IL1R1
ILR1 был идентифицирован с помощью пошагового подхода. Исследователи сначала исследовали, как целастрол изменяет экспрессию генов в гипоталамусе, той части мозга, где лептин передает свои сигналы. Они создали три группы: худые мыши, мыши, страдающие ожирением в результате перекармливания, и мыши, страдающие ожирением из-за отсутствия функционирующих рецепторов лептина.
Анализируя РНК в гипоталамусе из всех трех групп, Озкан и его коллеги сосредоточились на группе генов, повышающая или понижающая регуляция которых могла бы правдоподобно объяснить эффекты целастрола. В конечном итоге их поиск сузился до генов, специфически измененных у перекормленных мышей с ожирением, у которых все еще были рецепторы лептина. IL1R1 поднялся на вершину списка.
Обнаружение IL1R1 предлагает новые потенциальные возможности лечения ожирения. Целастрол пока дает обнадеживающие результаты по снижению веса на ранних стадиях испытаний, но если он в конечном итоге потерпит неудачу, теперь могут быть другие возможности для изучения.
"Теперь мы исследуем, что активирует IL1R1," говорит Озджан. "Это может привести к разработке новых молекул для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний. Это новая глава в понимании регуляции голода."