Основная причина увеличения веса и, в конечном итоге, ожирения – это энергетический дисбаланс в организме, вызванный повышенным потреблением пищи, часто в сочетании с уменьшением расхода энергии. Два гормона, называемые лептин и α-MSH (гормон, стимулирующий α-меланоциты), регулируют так называемый «энергетический гомеостаз» в организме, влияя на мозг, чтобы контролировать аппетит, метаболизм и поведение.
Гормон лептин действует как минимум на два набора нейронов в головном мозге, включая группу нейронов про-опиомеланокортина (ПОМК). Ученые знают, что нарушение регуляции ПОМК приводит к резистентности к лептину и ожирению, но не знают точного механизма, с помощью которого это происходит.
Теперь Вейпин Хан и его коллеги из Сингапурского консорциума биоимиджинга A * STAR и Института молекулярной и клеточной биологии вместе с коллегами из Венгрии и США показали, что удаление белка, называемого метил-CpG-связывающим белком 2 (MeCP2 ) может способствовать увеличению веса и ожирению у мышей.
Команда ранее исследовала появление резистентности к лептину во время диеты с высоким содержанием жиров. "Мы исследовали, могут ли эпигенетические изменения, такие как метилирование ДНК, изменить экспрессию генов критических регуляторов энергетического гомеостаза," отмечает Хан. "Нейроны POMC регулируются MeCP2, поэтому мы решили исследовать, что произойдет, если эти отношения будут нарушены."
Ученые вывели генетически измененных мышей, у которых был удален MeCP2 специально в нейронах POMC в области гипоталамуса головного мозга. Затем их рост и пищевое поведение на диете с высоким содержанием жиров сравнивали с контрольной группой их однопометников с полностью функционирующим MeCP2. Через восемь месяцев мыши с нокаутом MeCP2 показали более высокий уровень лептина, циркулирующего в крови, наряду с увеличением массы тела и уровня жира.
В нормальных физиологических условиях MeCP2, наряду с другими факторами, способствует повышенной экспрессии POMC. "Это происходит в ответ на сигналы гормонов, таких как лептин," объясняет Хан. "Затем POMC обрабатывается для генерации α-MSH, который высвобождается из нейронов POMC для контроля аппетита и пищевого поведения."
Исследователи обнаружили, что без MeCP2, увеличивающего экспрессию ПОМК в ответ на повышение уровня лептина, высвобождается недостаточно α-МСГ для подавления аппетита. Это привело к тому, что все мыши с нокаутом MeCP2 набрали лишний вес.
"Знание о том, что повышенное метилирование ДНК в промоторах POMC может привести к устойчивости к лептину и увеличению веса, открывает новые возможности для контроля веса," заявляет Хан. "Нацеливание на эпигенетические модификации и регуляцию может быть жизнеспособным подходом к лечению ожирения."
Надеясь лучше понять возникновение ожирения, команда сейчас исследует другие белки, которые могут влиять на нейроны и гормональные пути в головном мозге.