Вырабатывают ли инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе сигнал, который помогает им погибнуть при диабете 1 типа??
Похоже, что это так, согласно исследованию передачи липидных сигналов, проведенному совместно с Сасанкой Раманадхам, Ph.D., профессор клеточной биологии, биологии развития и интегративной биологии Университета Алабамы в Бирмингеме и Чарльз Чалфант, доктор философии.D., профессор клеточной биологии, микробиологии и молекулярной биологии Университета Южной Флориды.
В ходе исследования изучались сигналы, которые приводят клетки макрофагов в организме к двум различным фенотипам активированных иммунных клеток. Тип M1 атакует инфекции путем фагоцитоза и секреции сигналов, усиливающих воспаление, и молекул, убивающих микробы. Тип M2 действует для устранения воспаления и восстановления поврежденных тканей.
Аутоиммунные заболевания возникают в результате длительного воспаления, когда иммунные клетки атакуют собственное тело. При диабете 1 типа макрофаги и Т-клетки проникают в поджелудочную железу и атакуют бета-клетки. Когда они умирают, выработка инсулина падает или исчезает.
Исследователь UAB Раманадхам десятилетиями изучал передачу липидных сигналов при диабете 1 типа. В Южной Флориде Чалфант изучает передачу липидных сигналов при раке, а его лаборатория предоставляет опыт масс-спектрометрии для обоих исследований. Масс-спектрометрия – очень чувствительный подход для идентификации различных классов липидов и количественной оценки содержания таких липидов.
Исследователи сосредоточились на конкретном ферменте, называемом Са2 + -независимой фосфолипазой A2beta или iPLA2beta. Этот фермент гидролизует мембранные глицерофосфолипиды в клеточной мембране с высвобождением жирной кислоты и лизофосфолипида, которые сами по себе могут модулировать клеточные ответы. Затем другие ферменты могут преобразовывать эти жирные кислоты в биоактивные липиды, которые лаборатория Раманадхама назвала липидами, производными iPLA2beta, или iDLs. IDL могут быть провоспалительными липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов M1, или пролонгирующими липидами, которые способствуют фенотипу макрофагов M2, в зависимости от того, какие пути являются наиболее активными. Кроме того, iDL высвобождаются ячейкой, поэтому они могут участвовать в передаче сигналов от ячейки к ячейке.
Бета-клетки и макрофаги экспрессируют активность iPLA2-бета.
Чтобы понять, как обилие iDL может влиять на воспаление, исследователи изучили мышей с нокаутом iPLA2beta и мышей с бета-клетками в поджелудочной железе, сконструированными для сверхэкспрессии iPLA2beta.
Макрофаги от мышей с нокаутом iPLA2beta были изолированы и затем классически активированы для индукции фенотипа M1. Затем исследователи измерили эйкозаноиды iDL, продуцируемые макрофагами, в которых отсутствовал iPLA2beta. По сравнению с активированными макрофагами дикого типа, нокаутные макрофаги вырабатывают меньше провоспалительных простагландинов и больше специализированного липидного медиатора, способствующего рассасыванию, под названием резолвин D2. Оба изменения соответствовали поляризации фенотипа M2, уменьшению воспалительного состояния.
Напротив, макрофаги от мышей с бета-клетками, которые сверхэкспрессируют iPLA2beta, показали повышенную продукцию провоспалительных эйкозаноидов и снижение резольвина D2 по сравнению с мышами дикого типа, что отражает усиленное воспалительное состояние и поляризацию к фенотипу M1.
"Эти данные впервые показывают связь между селективными изменениями в эйкозаноидах и специализированных про-разрешающих липидных медиаторах с поляризацией макрофагов и, кроме того, что соответствующие виды липидов модулируются активностью iPLA2beta," Раманадхам сказал. "Что наиболее важно, наши результаты раскрывают возможность того, что события, запускаемые в бета-клетках, могут модулировать реакции макрофагов – и, вероятно, других иммунных клеток, инфильтрирующих островки."
"Насколько нам известно, это первая демонстрация передачи липидных сигналов, генерируемых бета-клетками, которые влияют на иммунную клетку, что вызывает воспалительные последствия," он сказал. "Мы думаем, что липиды, вырабатываемые бета-клетками, могут вызывать собственную смерть клеток."
более того, "в то время как основное внимание в исследованиях диабета 1 типа уделяется расшифровке иммунологических компонентов процесса болезни, наши исследования выдвигают на первый план другие не менее важные факторы, такие как локально генерируемые липидные сигналы, которые следует учитывать при поиске эффективных стратегий для предотвратить или отсрочить начало и прогрессирование диабета 1 типа."