Совершив прорыв в лечении агрессивных солидных форм рака, исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) разработали новую терапию рака, нацеленную на белки внутри раковых клеток, которые необходимы для роста и выживания опухоли, но которые исторически были недоступны. Используя мощь больших наборов данных и передовые вычислительные подходы, исследователи смогли идентифицировать пептиды, которые представлены на поверхности опухолевых клеток и могут быть нацелены с помощью "пептид-центрический" химерные антигенные рецепторы (PC-CAR), новый класс сконструированных Т-клеток, стимулирующих иммунный ответ, который уничтожает опухоли.
Открытие, описанное сегодня в журнале Nature, открывает двери для лечения более широкого спектра видов рака с помощью иммунотерапии, а также для применения каждой терапии для большей части населения.
"Это исследование является чрезвычайно захватывающим, потому что оно повышает возможность нацеливания на очень специфические молекулы опухоли, расширяя как виды рака, которые можно лечить с помощью иммунотерапии, так и популяцию пациентов, которые могут принести пользу," сказал Марк Ярмаркович, к.D., исследователь лаборатории Мариса в детской больнице Филадельфии и первый автор статьи. "Используя многопрофильный подход, мы смогли идентифицировать пептиды, специфичные для опухолей нейробластомы, но этот метод может быть использован при любом раке, что позволяет использовать более индивидуальный подход к лечению рака."
Развитие противораковой иммунотерапии на основе CAR Т-клеток ознаменовало прорыв в лечении лейкемии, но этот подход еще не достиг значительных успехов в борьбе с солидными опухолями из-за, по крайней мере частично, отсутствия опухолеспецифических мишеней. При этих формах рака большинство белков, ответственных за рост и выживание опухоли, находится в ядрах опухолевых клеток, а не на поверхности клетки, где они обычно доступны для CAR Т-клеток. Вместо этого фрагменты этих белков могут быть представлены на поверхности опухолевых клеток посредством презентации пептидов в главном комплексе гистосовместимости (MHC), который эволюционировал, чтобы представить вирусные и бактериальные пептиды иммунной системе. Раковые клетки также могут представлять внутриклеточные белки на MHC, и если это мутантные пептиды, они могут распознаваться как чужеродные. Тем не менее, у всех детских онкологических заболеваний и многих злокачественных новообразований у взрослых мало мутаций, и они, скорее, вызваны другими факторами, такими как нарушение регуляции путей развития.
Нейробластома – это взрывоопасный детский рак, который вызывается модификациями экспрессии генов, которые способствуют неконтролируемому росту опухоли. Исторически нейробластома лечилась с помощью химиотерапии, хирургии и лучевой терапии, но пациенты часто рецидивируют с формами заболевания, устойчивыми к химиотерапии. Кроме того, низкая мутационная нагрузка рака в сочетании с его низкой экспрессией MHC затрудняет нацеливание на иммунотерапию.
Несмотря на эти препятствия, исследователи выдвинули гипотезу, что некоторые из пептидов, представленных на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, происходят из белков, которые необходимы для роста и выживания опухоли и могут быть нацелены на синтетические CAR. Эти PC-CAR позволят осуществлять прямое нацеливание и уничтожение опухолевых клеток. Задача заключалась в том, чтобы дифференцировать опухолеспецифические пептиды от других пептидов или пептидов, имеющих сходный вид, которые существуют в нормальных тканях, чтобы избежать перекрестной реактивности и летальной токсичности.
Для этого исследователи удалили молекулы MHC с клеток нейробластомы и определили, какие пептиды присутствовали и в каком количестве. Они использовали большой набор геномных данных, созданный лабораторией Maris, чтобы определить, какие пептиды являются уникальными для нейробластомы и не экспрессируются нормальными тканями. Они отдали приоритет пептидам, которые были получены из генов, важных для опухоли, и имели характеристики, необходимые для взаимодействия с иммунной системой. Чтобы отсеять любые потенциальные антигены, которые могут иметь перекрестную реактивность с нормальной тканью, исследователи отфильтровали оставшиеся опухолевые пептиды по базе данных пептидов MHC в нормальных тканях, удалив любой пептид с родительским геном, представленным в нормальной ткани.
Используя этот многопрофильный подход, исследователи определили немутантный пептид нейробластомы, который происходит из PHOX2B, гена зависимости нейробластомы и регулятора транскрипции, который ранее был идентифицирован и охарактеризован в CHOP. Следующим серьезным препятствием была разработка PC-CAR, который специфически распознавал только пептид, который составляет 2-3% комплекса пептид-MHC. В сотрудничестве с компанией Myrio Therapeutics, занимающейся разработкой антител, исследователи разработали PC-CAR, нацеленный на этот пептид, и показали, что эти PC-CAR распознают опухолеспецифический пептид на разных типах HLA, что означает, что лечение может применяться к пациентам с различными генетическими линиями.
Сделав еще один шаг в исследовании, команда проверила PC-CAR на мышах и обнаружила, что лечение привело к полному и целенаправленному устранению опухолей нейробластомы.
"Мы рады этой работе, потому что теперь она позволяет нам бороться с основными факторами, вызывающими рак, которые в прошлом считались «непреодолимыми». Мы думаем, что PC-CARS может значительно расширить пул иммунотерапевтических препаратов и значительно расширить популяцию подходящих пациентов," сказал старший автор Джон М. Марис, доктор медицины, детский онколог и заведующий кафедрой исследований нейробластомы Джулио Д’Анджио в CHOP. "Благодаря гранту Acceleration, полученному в рамках сотрудничества по клеточной и генной терапии в CHOP, мы представим наш PHOX2B PC-CAR для клинических испытаний в CHOP в конце 2022 или начале 2023 года."