Передозировки ацетаминофена – широко используемого болеутоляющего, проданного под тайленолом фирменного знака – могут вызвать серьезное повреждение печени. Каждый год в передозировках США острой печеночной недостаточности причины болеутоляющего у целых 800 человек, одна треть которых умирают в результате. Новое исследование помогает объяснить, как ацетаминофен вредит печени и может обеспечить цель лечения печеночной недостаточности из-за передозировок ацетаминофена.
В выпуске 11 октября Науки бригада во главе с Дэвидом Муром из Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне, Техас, идентифицирует ключевого игрока в токсичности ацетаминофена: так называемый конститутивный androstane рецептор (CAR). Обычно, АВТОМОБИЛЬ защищает печень, помогая ему устранить иностранные химикаты, говорит Мур. Но в некоторых случаях это имеет противоположный эффект, создавая продукты, которые более токсичны, чем оригиналы.
Подсказка, что АВТОМОБИЛЬ мог бы быть вовлечен в токсичность ацетаминофена, прибыла несколько лет назад. Фенобарбитал препарата увеличивает восприимчивость к ущербу ацетаминофена, потому что это способствует производству двух ферментов в семье CYP, преобразовывающих ацетаминофен в очень ядовитое соединение под названием NAPQI.
Клетка обычно устраняет NAPQI путем связывания его с молекулой нейтрализования, названной глутатионом. Но если производство NAPQI опережает поставку глутатиона, ущерб клетки происходит.
АВТОМОБИЛЬ входит в историю, потому что Мур и другие нашли, что фенобарбитал работает через тот рецептор для улучшения производства фермента CYP.Мур и его коллеги теперь сообщают, что АВТОМОБИЛЬ включается еще более непосредственно в токсичности ацетаминофена. У нормальных мышей большие дозы ацетаминофена увеличили производство ферментов CYP, а также фермента под названием GSTPi, прилагающий глутатион к NAPQI и другим молекулам. Это могло быть двойным дурным глазом для клеток печени – увеличивающий производство NAPQI одновременно, поставки глутатиона истощены.
Животные показали признаки серьезного повреждения печени. Но у животных, у которых был инактивирован АВТОМОБИЛЬНЫЙ ген, те же дозы ацетаминофена не увеличили производство CYP или ферментов GSTPi, и эти животные перенесли намного меньше повреждения печени, чем нормальные мыши.
Бригада Мура также нашла, что androstanol, состав, запрещающий АВТОМОБИЛЬНУЮ деятельность, защищенных мышей против вызванного ацетаминофеном повреждения печени даже после выставки к болеутоляющему. Это обеспечило 100%-ю защиту 1 час спустя и 50%-ю защиту 3 часа спустя.
Мур и его коллеги «показали ясно, что рецептор важен», говорит Стивен Кливер, эксперт по токсичности печени в университете Техаса Юго-западный Медицинский центр в Далласе. Несмотря на то, что больше работы будет необходимо, чтобы показать, могли ли бы АВТОМОБИЛЬНЫЕ ингибиторы быть полезными лечениями человеческой токсичности печени, Кливер, со своей стороны, полон надежд: «Чем больше мы понимаем о механизмах [токсичности печени], тем больше возможностей мы будем иметь для лечения».