Полногеномное исследование под руководством Дина Пьера Магистретти проливает свет на механизмы, с помощью которых лактат регулирует формирование долговременной памяти и нейрозащиту.
При расщеплении сахара в ненейронных клетках мозга, называемых астроцитами, образуется лактат, который поступает в нейроны в качестве источника энергии. Этот лактат не только поддерживает энергетические потребности нейронов, но также быстро и временно активирует несколько генов, которые модулируют активность нейронов и регулируют функцию мозга.
Предыдущие исследования показали, что лактат стимулирует экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в активности нейронов, посредством передачи сигналов через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). Последнее исследование Магистретти показывает, в какой степени лактат изменяет экспрессию генов в корковых нейронах, а также указывает на механизмы, посредством которых лактат модулирует функцию мозга.
Полногеномный анализ транскрипции генов показал, что воздействие лактата запускает экспрессию более 400 генов, некоторые из которых имеют решающее значение для изменения структуры и функций мозга в ответ на внутренние и внешние воздействия, известные как нейропластичность.
"Мы обнаружили, что лактат в краткосрочной перспективе стимулирует гены, зависящие от синаптической активности, и гены, участвующие в регуляции возбудимости нейронов в долгосрочной перспективе," объясняет первый автор статьи Майкл Марджиняну, магистрант KAUST.
После всего лишь часа воздействия лактата 113 генов экспрессировались по-разному по сравнению с контролем. Среди них были гены, которые, как известно, опосредуют NMDA-рецептор-зависимый ответ на активность нейронов, и те, которые, как известно, участвуют в сигнальном пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), который регулирует выживание нейронов.
Селективное блокирование рецепторов NMDA с помощью ингибитора MK-801 подтвердило, что 41 процент генов, модулируемых лактатом, через один час активировался зависимым от рецептора NMDA образом.
Исследование также показало, что никотинамидадениндинуклеотид (НАДН), побочный продукт метаболического преобразования лактата в пируват, был способен регулировать экспрессию более 60 процентов генов, которые модулировались лактатом через один час. НАДН имеет решающее значение для производства аденозинтрифосфата (АТФ), основной энергетической валюты клетки. Это открытие подчеркивает влияние процесса производства энергии клетками на экспрессию нейрональных генов и передачу сигналов.
В дополнение к идентификации генов, которые стимулируются не-NMDA-рецепторным образом, исследование также выявило усиление экспрессии генов, участвующих в возбудимости нейронов, после шести часов воздействия лактата.
"Выявленные нами гены могут способствовать разработке новых терапевтических мишеней для нейродегенеративных заболеваний, при которых нарушается энергетический метаболизм мозга, таких как болезнь Альцгеймера," заключает Марджиняну.