Многие люди с расстройствами аутистического спектра очень чувствительны к свету, шуму и другим сенсорным сигналам. Новое исследование на мышах выявило нейронную цепь, которая, по-видимому, лежит в основе этой гиперчувствительности, предлагая возможную стратегию для разработки новых методов лечения.
Нейробиологи из Массачусетского технологического института и Университета Брауна обнаружили, что мыши, лишенные белка под названием Shank3, который ранее был связан с аутизмом, были более чувствительны к прикосновению к их усам, чем генетически нормальные мыши. У этих мышей с дефицитом Shank3 также были сверхактивные возбуждающие нейроны в области мозга, называемой соматосенсорной корой, что, по мнению исследователей, объясняет их сверхреактивность.
В настоящее время не существует лечения сенсорной гиперчувствительности, но исследователи считают, что раскрытие клеточной основы этой чувствительности может помочь ученым разработать потенциальные методы лечения.
"Мы надеемся, что наши исследования могут указать нам правильное направление для разработки лечения следующего поколения," говорит Гопин Фэн, Джеймс В. и Патрисия Пойтрас, профессор неврологии Массачусетского технологического института и член Института исследования мозга Макговерна при Массачусетском технологическом институте.
Фен и Кристофер Мур, профессор нейробиологии в Университете Брауна, являются старшими авторами статьи, которая сегодня публикуется в журнале Nature Neuroscience. Научный сотрудник Института Макговерна Цянь Чен и постдок Брауна Кристофер Дейстер являются ведущими авторами исследования.
Слишком много возбуждения
Белок Shank3 важен для функции синапсов – соединений, которые позволяют нейронам общаться друг с другом. Фэн ранее показал, что у мышей, лишенных гена Shank3, проявляются многие черты, связанные с аутизмом, включая избегание социального взаимодействия и компульсивное повторяющееся поведение.
В новом исследовании Фен и его коллеги намеревались изучить, проявляют ли эти мыши также сенсорную гиперчувствительность. Для мышей одним из наиболее важных источников сенсорной информации являются усы, которые, помимо других функций, помогают им ориентироваться и поддерживать равновесие.
Исследователи разработали способ измерения чувствительности мышей к легким отклонениям их усов, а затем обучили мутантных мышей Shank3 и нормальных ("дикий тип") мышей для демонстрации поведения, которое сигнализировало, когда они чувствовали прикосновение к своим усам. Они обнаружили, что мыши, у которых отсутствовал Shank3, точно сообщали об очень незначительных отклонениях, которые не были замечены нормальными мышами.
"Они очень чувствительны к слабым сенсорным сигналам, которые едва ли могут быть обнаружены мышами дикого типа," Фэн говорит. "Это прямое указание на то, что у них избыточная сенсорная реактивность."
После того, как они установили, что мутантные мыши испытывали сенсорную гиперчувствительность, исследователи приступили к анализу лежащей в основе нейронной активности. Для этого они использовали метод визуализации, который может измерять уровни кальция, которые указывают на нервную активность в определенных типах клеток.
Они обнаружили, что при прикосновении к усам мышей возбуждающие нейроны соматосенсорной коры становились сверхактивными. Это было несколько удивительно, потому что при отсутствии Shank3 синаптическая активность должна снижаться. Это заставило исследователей предположить, что корень проблемы – низкие уровни Shank3 в тормозных нейронах, которые обычно снижают активность возбуждающих нейронов. Согласно этой гипотезе, снижение активности этих тормозных нейронов позволит возбуждающим нейронам не контролироваться, что приведет к сенсорной гиперчувствительности.
Чтобы проверить эту идею, исследователи генетически сконструировали мышей, чтобы они могли отключать экспрессию Shank3 исключительно в тормозных нейронах соматосенсорной коры. Как они и подозревали, они обнаружили, что у этих мышей возбуждающие нейроны были сверхактивными, хотя эти нейроны имели нормальный уровень Shank3.
"Если вы удалите Shank3 только из тормозных нейронов в соматосенсорной коре, а остальная часть мозга и тело в норме, вы увидите аналогичное явление, когда у вас будут гиперактивные возбуждающие нейроны и повышенная сенсорная чувствительность у этих мышей," Фэн говорит.
Устранение гиперчувствительности
Результаты показывают, что восстановление нормального уровня активности нейронов может обратить вспять этот вид гиперчувствительности, говорит Фэн.
"Это дает нам клеточную цель для того, как в будущем мы могли бы потенциально модулировать уровень ингибирующей активности нейронов, что может быть полезно для исправления этой сенсорной аномалии," он говорит.
Многие другие исследования на мышах связывают дефекты тормозных нейронов с неврологическими расстройствами, включая синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта, а также аутизм.
"Наше исследование – одно из нескольких, которые обеспечивают прямую и причинную связь между тормозными дефектами и сенсорными аномалиями, по крайней мере, в этой модели," Фэн говорит. "Это дает дополнительные доказательства в поддержку тормозных дефектов нейронов как одного из ключевых механизмов в моделях расстройств аутистического спектра."
Теперь он планирует изучить время, когда эти нарушения возникают во время развития животного, что может помочь в разработке возможных методов лечения. Существуют лекарства, которые могут подавлять возбуждающие нейроны, но эти лекарства обладают седативным эффектом, если используются во всем головном мозге, поэтому более целенаправленное лечение может быть лучшим вариантом, говорит Фэн.
"У нас пока нет четкой цели, но у нас есть явный клеточный феномен, который поможет нам," он говорит. "Мы все еще далеки от разработки лечения, но мы счастливы, что выявили дефекты, указывающие, в каком направлении нам следует двигаться."