В первом исследовании с использованием полногеномного секвенирования (WGS) для обнаружения редких геномных вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), исследователи идентифицировали 13 таких вариантов (или мутаций). В другом новом открытии это исследование устанавливает новые генетические связи между БА и функцией синапсов, которые представляют собой соединения, передающие информацию между нейронами, и нейропластичностью или способностью нейронов реорганизовывать нейронную сеть мозга. Эти открытия могут помочь в разработке новых методов лечения этого разрушительного неврологического состояния. Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Гарвардского государственного университета. ЧАС. Chan School of Public Health и Beth Israel Deaconess Medical Center сообщают об этих результатах при болезни Альцгеймера & Деменция: Журнал Ассоциации Альцгеймера.
За последние четыре десятилетия MGH провела исследование генетического происхождения БА под руководством Рудольфа Танци, доктора философии.D., заместитель заведующего кафедрой неврологии и директор отделения генетики и исследований старения больницы. Примечательно, что Танци и его коллеги совместно открыли гены, которые вызывают раннее начало (до 60 лет) семейной AD (то есть форму, которая передается в семьях), включая предшественник амилоидного белка (A4) (APP) и гены пресенилина ( PSEN1 и PSEN2). Мутации в этих генах приводят к накоплению амилоидных бляшек в головном мозге, что является признаком болезни Альцгеймера.
Следующие 30 вариантов гена AD, которые были обнаружены, в первую очередь связаны с хроническим воспалением в головном мозге (или нейровоспалением), что также увеличивает риск этого когнитивного заболевания. Однако потеря синапсов – это неврологическое изменение, которое наиболее тесно коррелирует с тяжестью деменции при болезни Альцгеймера, однако четких генетических связей между болезнью и этими жизненно важными связями ранее не было выявлено. "Всегда было удивительно, что полногеномный скрининг не выявил гены Альцгеймера, которые напрямую связаны с синапсами и нейропластичностью," говорит Танзи.
До этой статьи исследование геномных ассоциаций (GWAS) было основным инструментом, используемым для идентификации генов БА. В GWAS геномы многих людей сканируются в поисках общих вариантов генов, которые чаще встречаются у людей с данным заболеванием, таким как AD. Но на сегодняшний день на общие варианты генов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, приходится менее половины наследуемости БА. Стандартный GWAS пропускает редкие варианты генов (встречающиеся менее чем у 1% населения) – проблема, решаемая WGS, который сканирует каждый бит ДНК в геноме.
"Эта статья подводит нас к следующему этапу открытия болезнетворных генов, позволяя нам взглянуть на всю последовательность генома человека и оценить редкие варианты генома, что мы не могли сделать раньше," говорит Дмитрий Прокопенко, к.D., Центра здоровья мозга McCance MGH, ведущего автора исследования.
Выявление менее распространенных генных мутаций, повышающих риск БА, важно, поскольку они могут содержать важную информацию о биологии заболевания, говорит Танзи. "Редкие варианты генов – темная материя генома человека," – говорит он, и их очень много: из трех миллиардов пар нуклеотидных оснований, которые образуют полный набор ДНК, у каждого человека есть от 50 до 60 миллионов вариантов генов, а 77% – редкие.
В своем стремлении найти редкие варианты гена БА, Танзи, Прокопенко и их коллеги выполнили анализ WGS геномов 2247 человек из 605 семей, которые включают нескольких членов, которым был поставлен диагноз БА. Они также проанализировали наборы данных WGS по 1669 неродственным людям. В ходе исследования было выявлено 13 ранее неизвестных редких вариантов генов, связанных с БА. Поразительно, что эти варианты генов были связаны с функционированием синапсов, развитием нейронов и нейропластичностью.
"Мы полагаем, что с помощью этого исследования мы создали новый шаблон для выхода за рамки стандартного GWAS и ассоциации заболевания с общими вариантами генома, в котором вы упускаете большую часть генетического ландшафта болезни," – говорит Танзи, который видит возможность использования их методов для изучения генетики многих других заболеваний. Более того, он планирует использовать "Альцгеймера в блюде"- трехмерные модели клеточных культур и органоиды мозга, которые он и его коллеги разработали за последнее десятилетие, – чтобы изучить, что происходит, когда редкие мутации, идентифицированные в этой статье, вставляются в нейроны. "Это может помочь нам в открытии новых лекарств," говорит Танзи.