ДНК определяет большую часть риска болезни Альцгеймера, но оставалось неясным, сколько генетических факторов риска способствуют возникновению болезни. Команда под руководством проф. Барт Де Строопер (VIB-KU Leuven) и доктор. Марк Файерс теперь показывает, что многие из этих факторов риска влияют на поддерживающие клетки мозга, называемые микроглией, и, в частности, на их реакцию на бета-амилоид, один из белков, агрегирующих в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Индивидуальные эффекты небольших генетических вариаций, вероятно, незначительны, но комбинация сотен таких тонких изменений может нарушить баланс и вызвать болезнь.
Почему одни люди болеют болезнью Альцгеймера, а другие нет, даже в очень старом возрасте? Несмотря на десятилетия исследований, исследователи до сих пор не знают полного ответа на этот вопрос. Эпидемиологические исследования показывают, что около двух третей риска заболевания Альцгеймера у человека определяется генетически. Было идентифицировано несколько десятков генов риска, но недавние данные показывают, что могут существовать сотни дополнительных генетических вариантов, каждый из которых вносит небольшой, но значительный вклад в риск заболевания.
От гена риска к механизму болезни
Барт Де Строопер (VIB-KU Leuven) десятилетиями изучает механизмы болезни Альцгеймера. Его команда пытается выяснить, чему этот комбинированный генетический риск может научить нас о том, как болезнь развивается в нашем мозгу: "Два важных вопроса возникают в результате множества генетических исследований. Во-первых, какова связь между этими генами риска болезни Альцгеймера и бляшками бета-амилоида или клубками тау, которые мы обнаруживаем в мозге Альцгеймера; и, во-вторых, все ли они участвуют в одном центральном клеточном или молекулярном пути, или же они определяют множество параллельных путей, которые все приводят к болезни Альцгеймера??"
Исследователи намеревались понять, когда эти гены экспрессируются и, в частности, реагируют ли они на патологию тау-белка или бета-амилоида. "Когда дело касается риска, всегда нужно учитывать контекст," объяснил Марк Фирс, со-ведущий автор исследования. "Если вы не пристегиваете ремень безопасности в машине, это не проблема, если вы не попали в аварию."
Имея это в виду, исследователи стремились понять, при каких обстоятельствах в игру вступает генетический риск болезни Альцгеймера. Фирс: "Почти у каждого человека в той или иной степени развивается патология Альцгеймера в головном мозге, т.е.е. бета-амилоидные бляшки и тау-клубки. Однако некоторые люди остаются когнитивно здоровыми, несмотря на высокую патологическую нагрузку, в то время как у других симптомы Альцгеймера развиваются довольно быстро."
"Чтобы получить больше информации, мы проверили экспрессию генов на двух разных моделях мышей с болезнью Альцгеймера, одна из которых демонстрирует бета-амилоид, а другая – тау-патологию, в разном возрасте," говорит Аннерике Сирксма, научный сотрудник лаборатории Де Строопера. "Мы определили, что многие из генов, связанных с риском болезни Альцгеймера, особенно чувствительны к бета-амилоиду, но не к патологии тау."
Активация микроглии
Команда определила 11 новых генов риска, которые значительно активируются при повышении уровня бета-амилоида. Все эти гены экспрессируются в микроглии, клетках, которые играют ключевую роль в поддержании мозга.
Эшли Лу, доктор наук.D. Студент активно участвует в анализе: "Мы могли подтвердить, что микроглия, подвергшаяся воздействию бета-амилоида, резко переключается в активированный статус, что происходит в гораздо меньшей степени у мышей тау. Эти новые открытия показывают, что большая часть генетического риска болезни Альцгеймера связана с ответом микроглии на бета-амилоид."
Понимание генетического риска
Следует ли нам переосмыслить классический взгляд, основанный на генах, согласно которому определенные мутации или генетические варианты приводят к заболеванию?? Де Строопер думает так: "Один единственный генетический вариант в функциональной сети не приведет к болезни. Однако несколько вариантов в одной сети могут склонить чашу весов к вызывающему заболевание нарушению. Такая гипотеза может также объяснить загадку, заключающуюся в том, что у некоторых / людей с большим количеством бета-амилоида в мозгу не развиваются клинические симптомы."
"Хотя бета-амилоид может быть триггером заболевания, именно генетический состав микроглии и, возможно, других типов клеток определяет, индуцируется ли патологический ответ," добавляет Фирс. "Следующей большой проблемой будет определение того, какие генетические варианты имеют решающее значение для таких сетевых нарушений и как они приводят к изменению экспрессии генов."