Глобальным усилиям по быстрой разработке лекарств и вакцин против COVID-19 препятствует ограниченное количество лабораторных мышей, восприимчивых к заражению SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19. Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи сообщает, что они разработали мышиную модель COVID-19, которая воспроизводит болезнь у людей. Кроме того, тот же подход мог бы быть легко принят другими учеными, чтобы значительно ускорить тестирование экспериментальных методов лечения и профилактики COVID-19.
Модель мыши описана в статье, опубликованной 10 июня в журнале Cell. Помимо тестирования лекарств и вакцин, ученые могут использовать модель с мышами, выведенными для развития таких состояний здоровья, как ожирение, диабет или хроническое заболевание легких, чтобы выяснить, почему у некоторых людей развиваются опасные для жизни случаи COVID-19, в то время как другие выздоравливают самостоятельно.
"Был огромный толчок к разработке вакцин и терапевтических средств как можно быстрее, и, поскольку количество моделей на животных было ограничено, эти исследуемые препараты и вакцины были введены непосредственно в организм человека, и многие из них не оправдали себя," сказал главный следователь Майкл С. Даймонд, MD, Ph.D., Герберт С. Гассер, профессор медицины и эксперт по вирусным инфекциям. "Мыши полезны, потому что вы можете изучить большое их количество и наблюдать за течением болезни и иммунным ответом, что трудно сделать людям. Было бы более рентабельно, эффективно и безопаснее для людей, если бы мы могли получить больше информации о том, как действуют эти потенциальные лекарства и вакцины и насколько они эффективны, прежде чем мы перейдем к более сложным исследованиям на приматах, а в конечном итоге и на людях."
Мыши не заражаются естественным образом вирусом, вызывающим COVID-19. Чтобы заразить людей, вирус захватывает белок, называемый ангиотензинпревращающим ферментом-2 (ACE2), на поверхности клеток дыхательных путей. Но белок ACE2 человека отличается от белка ACE2 мыши, и вирус не может прикрепиться к версии мыши.
Вирус, вызвавший эпидемию атипичной пневмонии в 2003 году, тесно связан с вирусом, вызвавшим пандемию COVID-19, и вирус атипичной пневмонии также заражает клетки, цепляясь за человеческий белок ACE2. Во время эпидемии атипичной пневмонии исследователи создали штамм генетически модифицированных мышей с человеческим белком ACE2, чтобы они могли изучать атипичную пневмонию. Однако после того, как эпидемия закончилась, интерес к атипичной пневмонии угас, и колонии мышей были закрыты. Появление COVID-19 в начале этого года вызвало лихорадочную порыву снова начать разведение мышей, но даже сейчас мышей не хватает почти для всех исследователей, которые хотят изучить болезнь и протестировать потенциальные вакцины и терапевтические средства.
Даймонд, который ранее руководил разработкой мышиной модели инфекции Зика, понял, что им нужен более быстрый способ получить мышей, которые можно было бы использовать для исследований COVID-19. Даймонд и его коллеги, включая соавторов Ахмеда Хассана, DVM, Ph.D., и Бретт Кейс, доктор философии.D., оба постдокторанта, и Эмма Винклер, доктор медицинских наук.D. аспирант, а также несколько других ключевых членов команды COVID-19 из лаборатории Даймонда решили временно ввести человеческий белок ACE2 в мышей. Для этого они вставили ген ACE2 человека в легкий респираторный вирус, известный как аденовирус. Они также удалили гены, которые необходимы аденовирусу для репликации, чтобы вирус мог инфицировать клетки один раз, но не размножаться. Затем исследователи заразили мышей модифицированным аденовирусом. Животные вырабатывали человеческий ACE2 в дыхательных путях в течение нескольких дней, что делало их уязвимыми для заражения вирусом, вызывающим COVID-19.
Чтобы увидеть, развивается ли у мышей заболевание, подобное тому, которое наблюдается у людей, исследователи заразили мышей модифицированным аденовирусом, а затем через пять дней дали им вирус COVID-19 через нос. Вирус быстро распространился по дыхательным путям и особенно в легкие, где он размножился в больших количествах и вызвал пневмонию с выраженным воспалением, как и у людей. Исследователи также обнаружили более низкие уровни вируса в сердце, селезенке и головном мозге – всех органах, которые могут быть мишенями вируса у людей. Мыши потеряли от 10% до 25% веса своего тела во время болезней, но в конечном итоге выздоровели.
"У мышей развивается заболевание легких, аналогичное тому, которое мы наблюдаем у людей," сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии, патологии и иммунологии. "Некоторое время они довольно сильно болеют, но в конечном итоге выздоравливают, как и подавляющее большинство людей, заболевших COVID-19. Вы можете использовать этот метод практически с любым штаммом лабораторных мышей, чтобы сделать их восприимчивыми к SARS-CoV-2, а затем провести любое исследование, которое захотите: проверить вакцины или лекарства, изучить иммунный ответ и многое другое, связанное с тем, как вирус вызывает болезнь."
Модель также может быть использована для лучшего понимания факторов, которые подвергают некоторых людей риску тяжелого заболевания COVID-19. Пожилой возраст, мужской пол и такие состояния, как ожирение, диабет, болезни сердца, почек или легких, повышают риск тяжелой формы COVID-19 по причинам, которые до конца не изучены.
"Было бы легко изучить, например, мышей старшего возраста или мышей с ожирением и посмотреть, как они реагируют на инфекцию," Даймонд сказал. "Я ожидал, что у них будет значительно хуже, но настоящий вопрос в том, почему. Есть ли у них больше вирусов на ранних стадиях? Ослабляет ли их состояние иммунный ответ или, возможно, усиливает пагубный воспалительный ответ?? С помощью этой модели мы можем начать смотреть на некоторые из тех факторов, которые очень трудно изучить у людей."