Клиническая тревога затрагивает до 30 процентов американцев, которые остро нуждаются в лучшем лечении с меньшим количеством побочных эффектов. Исследование Бостонской детской больницы, опубликованное 6 сентября журналом Molecular Psychiatry, обнаруживает, что определенные нейроны в гипоталамусе играют центральную, ранее неизвестную роль в возникновении тревоги. Нацеливание на них, а не на весь мозг, потенциально может обеспечить более эффективное лечение тревожности и, возможно, других психических расстройств, говорят исследователи Джозеф Маджзуб, доктор медицины, и Ронг Чжан, доктор наук, из отделения эндокринологии.
Эксперименты на мышах показали, что избирательная блокировка гормона стресса кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) в этой группе нейронов стирает естественные страхи животных. Мыши с делецией охотно ходили по сходням, исследовали ярко освещенные области и приближались к новым объектам – то, чего обычные мыши избегают.
CRH, обнаруженная почти 40 лет назад, координирует нашу физическую и поведенческую реакцию на стресс, которую часто называют "бой или полет" отклик. Этот ответ помогает нам выжить перед лицом угроз, но когда он активируется в неподходящее время или слишком интенсивно, он может привести к тревоге и / или депрессии.
По этой причине несколько фармацевтических компаний разработали препараты, блокирующие КРГ, как возможные альтернативы СИОЗС и бензодиазепинам, которые имеют побочные эффекты, для лечения тревожных расстройств. Однако результаты были неутешительными: из восьми завершенных фаз II и III испытаний антагонистов КРГ при депрессии или тревоге шесть были опубликованы с в основном отрицательными результатами, говорит Маджзуб.
У Чжана было предчувствие, что блокирование CRH по всему мозгу, как это было сделано в вышеупомянутых испытаниях лекарств, не лучший подход. "Блокирование рецепторов CRH по всему мозгу не работает," она говорит. "Мы думаем, что эффекты как-то работают друг против друга. Возможно, что CRH оказывает разное действие в зависимости от того, где в головном мозге она вырабатывается."
Используя генную инженерию, Чжан и ее коллеги выборочно удалили ген CRH примерно из 1000 нервных клеток в гипоталамусе мышей. (Для этого они использовали генетический трюк, выбив ген только в клетках, экспрессирующих другой ген под названием SIM1.)
Клетки-мишени находились в паравентрикулярном ядре, области гипоталамуса, которая, как известно, контролирует высвобождение гормонов стресса (таких как кортизол). Но, к удивлению Чжана, потеря CRH в этих клетках повлияла не только на секрецию гормонов, но и резко снизила тревожное поведение (бдительность, подозрительность, страх) у мышей.
"Мы уже знали, что CRH контролирует гормональный ответ, но большим сюрпризом было то, что поведенческий ответ был полностью притуплен," говорит Маджзуб. "Это было очень надежное открытие: каждый параметр, на который мы смотрели, указывал на то, что это животное было гораздо менее подавлено."
в "сходня" В эксперименте, например, генетически измененные мыши были совершенно готовы отправиться в приподнятый лабиринт, даже в самый "открытым" участок, защитные стенки которого были сняты.
Точно так же, когда мышам представили открытое поле, модифицированные мыши исследовали гораздо больше его центра, а не болтались на периферии, как контрольные мыши.
Еще одним сюрпризом стало то, что CRH, секретируемая паравентрикулярным ядром, попадает в большее количество мест в мозге, чем предполагалось изначально, включая области, которые контролируют поведенческую реакцию на стресс. "Для нас было полной неожиданностью, что локус контроля находится в крошечной части гипоталамуса," говорит Маджзуб.
Майзуб признает, что блокирование выработки CRH только в подмножестве нейронов у людей будет технически сложной задачей. Но если бы это можно было сделать, это могло бы быть полезно для лечения тяжелых тревожных расстройств или посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
"Блокирования только определенных нейронов, выделяющих CRH, было бы достаточно, чтобы существенно изменить поведение," он говорит. "Мы не знаем, как это сделать, но, по крайней мере, у нас есть отправная точка."