Форма клеточной коммуникации, называемая передачей сигналов hedgehog, жизненно важна для эмбрионального развития млекопитающих. Но аномально активированная передача сигналов hedgehog при нескольких типах рака, включая рак груди, способствует инвазии опухоли, ее распространению на другие органы и множественной лекарственной устойчивости.
Два года назад Лалита Шевде, к.D., и его коллеги показали, что передача сигналов hedgehog играет важную роль в изменении иммунных компонентов микросреды опухоли. Теперь они сообщают, как аберрантная передача сигналов hedgehog для связанных с опухолью макрофагов – иммунных клеток, которые должны быть провоспалительными защитниками против роста опухоли – вместо этого превращает их в неагрессивные иммунодепрессивные макрофаги, называемые макрофагами M2.
Эта передача сигналов через микросреду опухоли предполагает, что использование существующих, клинически одобренных ингибиторов передачи сигналов hedgehog может уменьшить опухолевые свойства ассоциированных с опухолью макрофагов M2 в микросреде опухоли. Повышенная инфильтрация иммуносупрессивных, альтернативно поляризованных макрофагов M2 связана с плохим прогнозом у онкологических больных.
"Очарование нацеливания на передачу сигналов hedgehog проистекает из доступности нескольких U.S. Ингибиторы, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, уже используются в клинике, что делает их применимыми к различным типам опухолей," сказала Шевде, профессор патологии Университета Алабамы в Бирмингеме, опубликовавшая свое исследование в журнале Cancer Research. "Наша работа подтверждает возможность того, что блокада ежа многомерна по своему влиянию на перекалибровку метаболизма и, следовательно, на функции иммуносупрессивных макрофагов.
"Таким образом, ингибирование передачи сигналов hedgehog может иметь двойное преимущество: прямое воздействие на опухолевые клетки и изменение конфигурации иммунного микроокружения опухоли до иммуноактивированного состояния."
Макрофаги M1 и M2 имеют различные метаболические схемы, которые способствуют их выживанию и различным функциям в иммунном ответе. Макрофаги M1 обладают метаболизмом, который создает энергию за счет гликолиза, что является достаточным для их функций по уничтожению опухолей, в то время как макрофаги M2 используют окислительное фосфорилирование, что является гораздо более эффективным способом производства энергии, необходимой для их опухолевых функций.
Используя две мышиные модели опухолей молочной железы и обработав их ингибитором hedgehog Vismodegib, Шевде и его коллеги увидели заметный сдвиг в инфильтрирующих опухоль макрофагах. Ингибитор значительно изменил метаболизм макрофагов, особенно уменьшив поток по пути биосинтеза уридиндифосфата N-ацетилглюкозамина.
Это, в свою очередь, оказало влияние на фактор транскрипции STAT6, уменьшив его модификацию O-связанного-N-ацетилглюкозаминилирования (O-GlcNAc), сделав его более активным, что привело к повышенной экспрессии генов Arg1 и Cd206, которые имеют решающее значение для иммуносупрессивное состояние макрофагов M2. Повышенная активность STAT6 также привела к усилению экспрессии генов, которые сдвигают метаболизм в сторону окисления жирных кислот метаболически требовательных макрофагов M2.
Однако, когда ингибитор хэджхог приводил к снижению O-GlcNAc-модификации STAT6, метаболизм макрофагов и биоэнергетика сместились от окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот к гликолизу. Митохондрии – электростанции клетки – из слитых митохондрий, типичных для клеток, использующих окисление жирных кислот, превратились в фрагментированные митохондрии.
"Эти макрофаги, ингибированные hedgehog, напоминают воспалительные макрофаги M1, фенотипически характеризующиеся фрагментированными митохондриями," Шевде сказал. "Это первый раз, когда было показано, что активность hedgehog регулирует метаболическое и биоэнергетическое программирование макрофагов, связанных с опухолью. Кроме того, наша работа предоставляет доказательства модуляции активности ежа и, следовательно, метаболизма макрофагов, чтобы моделировать пластичность макрофагов."
Передача сигналов Hedgehog включает так называемые белки hedgehog, которые связываются с клетками и инициируют сигнал внутри клетки. Этот сигнальный путь определяет развитие всех двусторонних животных во время эмбриогенеза. Первые два гена ежа были обнаружены в результате мутаций плодовых мух, из-за которых личинки плодовых мух выглядели коренастыми и колючими, как у ежей, поэтому они были названы в честь видов ежей: Desert hedgehog и Indian hedgehog. Третья мутация сделала муху похожей на персонажа видеоигры Sonic the Hedgehog, поэтому Sonic Hedgehog стал названием этого гена.