С помощью уникального многогранного подхода исследователи из Института развития мозга Либера (LIBD) количественно оценили влияние ранее не идентифицированных аномалий в генетической экспрессии, которые определяют развитие человеческого мозга с самых ранних стадий. Их работа, опубликованная 15 декабря в журнале Nature Neuroscience, предлагает новую технику определения биологических маркеров в развитии мозга, которые связаны с риском нарушений развития нервной системы, таких как шизофрения и расстройство аутистического спектра (РАС).
Используя современную технологию секвенирования для изучения посмертных образцов мозга из их обширной коллекции, исследовательская группа выявила многие тысячи различий в экспрессии генов (дифференциальные области экспрессии или DER) в области дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) мозг на разных этапах жизни. Они исследовали мозг на шести различных стадиях жизни – эмбрион, младенец, ребенок, подросток, взрослый и поздний период жизни – и сосредоточились на DLPFC из-за его известной связи с шизофренией и РАС. Команда использовала сложный статистический подход под названием "дерфайндер" определить регионы.
"Путем поиска связи всего генома с техникой «дерфиндера» мы смогли идентифицировать многие сегменты генома, которые ранее считались не играющими активной роли в развитии мозга," объясняет Эндрю Э. Джаффе, доктор философии.D., Следователь ЛИБД и ведущий автор статьи.
После анализа 72 образцов человеческого мозга исследователи получили доступ к базам данных с открытым исходным кодом, чтобы сопоставить свои идентифицированные DER с геномом человека и изучить экспрессию в 16 различных областях мозга, в развивающейся коре головного мозга мыши, а также с образцами тканей человека и стволовыми клетками. Они обнаружили, что гены, содержащие DER, наиболее выраженные с младенчества до взрослого возраста, были наиболее связаны с важными механизмами передачи сигналов и коммуникации в мозге. Было обнаружено, что подавляющее большинство DER имеют решающее значение для процесса созревания нейронов во время внутриутробного развития плода, предлагая новые доказательства того, как могут начаться нарушения нервного развития.
"Мы обнаружили, что переход от эмбриональной к послеродовой жизни является основной движущей силой дифференциальной экспрессии, а различия, по-видимому, представляют собой «сигнатуру», обнаруженную в клетках с самых ранних стадий развития," говорит доктор. Jaffe. Команда обнаружила, что паттерны одинаково выражаются в 16 областях мозга, предполагая, что гены, содержащие эти DER, функционируют как переключатели развития мозга, независимо от того, где они расположены.
Между этими "подписи" исследования раннего развития мозга и областей генетического риска для шизофрении, выявленных в последнем международном исследовании геномных ассоциаций (GWAS), а также генов, ранее связанных с РАС и умственной отсталостью, сообщает команда. Интересно, что DER, наиболее выраженные на поздних стадиях жизни, значительно перекрывают другие области генетического риска таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Дэниел Р. Вайнбергер, М.D., Директор и генеральный директор ЛИБД говорит, что "связывая нарушения развития мозга, такие как шизофрения и аутизм, с определенными молекулярными сигнатурами в раннем развитии мозга, мы гораздо ближе к поиску новых методов лечения, основанных на том, как мозг впервые заболевает, а не только на том, как он ведет себя плохо."
Команда LIBD пришла к выводу, что многие из DER, важных для развития мозга – и развития "подписи"- содержат аномалии, не поддающиеся измерению с помощью более ранних технологий и подходов, и предполагает, что транскриптом, который отражает гены, которые активно экспрессируются в любой момент времени, человеческого генома, доступного в общедоступных базах данных, в настоящее время является неполным.
Все данные команды доступны для дальнейшего анализа в новом Track Hub браузера генома UCSC "LIBD Развитие человеческого DLPFC" и через базы данных, поддерживаемые Национальным центром биотехнологической информации.