Боковой амиотрофический склероз (БАС) и лобно-височная деменция (ЛВД) – два разрушительных нейродегенеративных расстройства, возникающих у взрослых. Лекарства от этих болезней не существует. Десять процентов пациентов с БАС страдают от семейной формы болезни, в то время как у 40% ЛТД вызывается генетическим дефектом. В 2011 году была обнаружена важнейшая генетическая причина БАС и ЛВД. Причинная мутация была повторением фрагмента некодирующей ДНК, так называемого тандемного повтора, в гене с неизвестной функцией, названном C9orf72. Группа ученых из VIB и KU Leuven обнаружила, что белки, транслируемые с помощью этого тандемного повтора, мешают ядерно-цитоплазматическому транспорту, который, как они обнаружили, необходим для возникновения БАС и ЛТД.
Проф. Людо Ван ден Бош (VIB / KU Leuven): "Это первый раз, когда мы видим роль ядерно-цитоплазматического транспорта для этих специфических форм БАС и ЛТД. Более того, эти идеи имеют прочную основу, поскольку они исходят с 4 различных научных точек зрения. Это следующий важный шаг в нашем понимании этих ужасных болезней."
ALS и FTD
При БАС поражаются двигательные нейроны моторной коры, ствола головного и спинного мозга, в то время как при ЛТД корковые нейроны лобно-височной коры головного мозга дегенерируют. Пациенты могут иметь клинические проявления преимущественно моторного (БАС), преимущественно лобно-височного (ЛВД) или их сочетания (БАС-ЛТД). Двигательные проблемы включают мышечную слабость и паралич, который прогрессирует и обычно приводит к летальному исходу в течение 3-5 лет после начала заболевания. Пациенты с ЛТД демонстрируют поведенческие и / или личностные изменения или языковые проблемы.
Тандемный повтор в гене C9orf72
Причинный тандемный повтор в гене C9orf72 представляет собой экспансию гексануклеотидного повтора GGGGCC, которая может привести к снижению уровня белка C9orf72. Более того, РНК, содержащая повтор, может быть токсичной, в конечном итоге из-за секвестрации связывающих РНК белков в ядре. И последнее, но не менее важное: так называемые белки дипептидных повторов (DPR), транслируемые с этих содержащих повторы РНК, также могут вызывать токсичность. Эти DPR транслируются нетрадиционной, не опосредованной ATG формой трансляции из гексануклеотидных повторов во всех трех рамках считывания. Поскольку этот процесс также может происходить из антисмыслового транскрипта, у пациентов с C9orf72 обнаружено в общей сложности пять различных DPR.
Аспирант Стивен Боэйнэмс и доктор. Эльке Богерт под руководством проф. Людо Ван ден Бош и проф. Вим Робберехт (VIB / KU Leuven) исследовал, могут ли эти различные DPR быть токсичными и как. Таким образом, исследователи разработали конструкции экспрессии, которые выражают только один DPR. Используя модели дрожжей и плодовых мух, они обнаружили, что только два из этих DPR были токсичными, а именно DPR глицин-аргинин и пролин-аргинин. Затем ученые исследовали, насколько эти DPR токсичны, используя генетические инструменты, доступные у дрожжей и плодовой мухи. В сотрудничестве с доктором. А. Gitler (Стэнфордский университет, США), скрининг генетических модификаторов по всему геному был впервые проведен на дрожжах. Эти экраны были сильно обогащены генами, контролирующими ядерно-цитоплазматический транспорт. Используя плодовую мушку, исследователи подтвердили важность этого процесса. Самым сильным модификатором был фактор импорта, транспортин-1. Этот белок обычно транспортирует многие РНК-связывающие белки из цитоплазмы в ядро. Этот процесс был изменен у трансгенных плодовых мушек, поскольку они демонстрировали цитоплазматическое накопление РНК-связывающих белков. Более того, они обнаружили, что в головном мозге пациентов с C9orf72, транспортирующие грузы in-1, также были неправильно локализованы. Биоинформатический анализ показывает, что повторы глицин-аргинин и пролин-аргинин могут имитировать сигналы ядерной локализации этих белков и, следовательно, нарушать ядерный импорт, перегружая ядерно-цитоплазматическую транспортную систему.
Проф. Вим Робберехт (VIB / KU Leuven): "Недавно в журнале Nature были опубликованы две другие статьи, в которых использовались дрозофилы, содержащие повторы C9orf72, дающие как токсичные повторы РНК, так и токсичные DPR, и в них также сделан вывод о важности дефектного нуклеоцитоплазматического транспорта при БАС C9orf72 и / или FTD. Интересно, что у большинства пациентов с БАС и / или ЛТД, включая пациентов с гексануклеотидными повторами C9orf72, наблюдаются аберрантные цитоплазматические агрегаты нормально ядерных РНК-связывающих белков. Как следствие, регулирование ядерно-цитоплазматического транспорта может стать многообещающим и новым терапевтическим направлением."