Исследователи выяснили, почему популярная терапия для лечения рака толстой кишки часто в конечном счете прекращает работать: опухоли естественно несут генетические изменения, позволяющие некоторым их камерам уклоняться от препарата и продолжать расти. Хорошие новости – то, что врачи могут быть в состоянии обнаружить эти изменения в крови пациентов и затем остановить рак с различным препаратом, прежде чем это сможет вырасти снова до опасного размера.
Много людей с наступающим раком толстой кишки рассматривают с протеинами, названными антителами, предназначающимися для опухоли слабое пятно, стимулирующий рост протеин на раковых клетках, известных как EGFR. Антитела часто сокращают опухоли, но рак, как правило, возвращается в течение 18 месяцев.
Учиться, как это развитое сопротивление, бригада во главе с генетиком рака Альберто Барделли из Института Исследований рака и Лечения в Кандиоло, Италия, вырастило клетки рака толстой кишки в блюдах, содержащих среду для выращивания, пропитанную anti-EGFR антителом, названным cetuximab. Группа теперь сообщает по своей природе, что клетки стали стойкими к препарату из-за изменений в KRAS, генном кодировании для протеина, который может повторно активировать путь роста EGFR, когда сам EGFR заблокирован. Стойкие к антителу клетки показали мутации в KRAS и иногда даже содержали дополнительные копии гена.
Исследователи также нашли эти изменения в биопсиях от шести пациентов с опухолями, которые были стойкими к cetuximab или подобному препарату, названному панитумумабом.Кровь больного раком, как правило, содержит следы ДНК опухоли.
Итальянская бригада и отдельная группа во главе с онкологом Луисом Диасом из Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, Мэриленд, теперь независимо нашли, что мутации KRAS обнаружимы в образцах крови от пациентов, опухоли которых стали стойким препаратом, метод, который Барделли называет «жидкой биопсией». Контрольные знаки в KRAS появились за 10 месяцев до того, как опухоли стали достаточно большими для обнаружения с различными стандартными методами отображения, такими как рентгеновские лучи. Это предполагает, что клиницисты могли контролировать кровь пациентов для мутаций сопротивления и когда они появляются, дают пациентам второй препарат, также блокирующий путь роста EGFR, но в способе, которым не может отвергнуть мутация KRAS.
Объединение одного такого препарата, названного ингибитором MEK, с cetuximab, убило клетки рака толстой кишки в блюде лаборатории, которые были стойкими к одному только cetuximab, отчеты группы Барделли.«Понятие жидкой биопсии, которую использовали обе группы, является действительно шагом вперед, и я уверен, что это будет широко использоваться в клинике», говорит Барделли, работа которого кажется онлайновой сегодня по своей природе вместе с исследованием группы Хопкинса.Другой вопрос состоял в том, как мутации сопротивления добрались там.
Они присутствовали в нескольких редких клетках, прежде чем пациент лечился с препаратом, или они возникали после лечения? Для обнаружения бригада Хопкинса и сотрудники в Гарвардском университете развили математическую модель генетического развития опухоли, которые соответствуют их данным по мутациям KRAS в крови. Они пришли к заключению, что мутации сопротивления, следующие из непосредственных изменений в ДНК как клетки, делятся, присутствуют в нескольких опухолевых клетках даже, прежде чем лечение начнется.
Модель показывает, что сопротивление является «совершившимся фактом», пишут Диас и его коллеги. Это также, вероятно, неизбежно для других так называемых предназначенных методов лечения, таково как те для меланомы и рака легких, также обычно работающих меньше года, говорит Диас.«Уроки вот – то, что мутации сопротивления происходят спонтанно» в опухоли, даже прежде чем терапию попробуют, говорит Диас.
В редких случаях пациент на предназначенной терапии живет в течение многих лет, не развивая сопротивление. Но такие опухоли могли бы быть очень молодыми, когда пациент сначала лечится или необычно медленный рост, говорит Диас.«Эти результаты освещают и успокаиваются», потому что они показывают, что устойчивость к предназначенным лекарствам от рака толстой кишки неизбежна, говорит онколог Нил Меропол из Западного резервного университета Кейза в Кливленде, Огайо.
Лечение должно будет предназначаться больше чем для одного молекулярного пути, говорит он.Но эволюционный биолог Доминик Водарц из Калифорнийского университета, Ирвин, также считает исследование Хопкинса «воодушевляющим», потому что та же модель, кажется, описывает устойчивость к лекарству при раке и болезнях, таких как ВИЧ, которые «очень отличаются друг от друга биологически».
Несмотря на то, что рак сложен, зная, что его движущие силы «относительно просты», поможет ремеслу исследователей лучшее лечение, говорит он.