Злокачественные новообразования полости рта занимают седьмое место по распространенности во всем мире. У многих диагностированных пациентов наблюдается рецидив, несмотря на радикальное удаление очага первичной плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC). Следовательно, понимание местного механизма инвазии необходимо для разработки более эффективных терапевтических подходов и выявления маркеров, предсказывающих плохой прогноз.
Раковые ткани, содержащие неопластические паренхимные клетки и стромальные компоненты, окружены микроокружением опухоли (TME), которое способствует прогрессированию рака и ремоделированию внеклеточного матрикса, неоангиогенезу и росту опухоли. Связанные с раком фибробласты (CAF) являются основным клеточным компонентом раковой стромы TME. Специфические факторы роста / цитокины, продуцируемые фибробластами, ассоциированными с раком (CAF), вызывают эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) в раковых клетках через паракринную систему.
Большое количество CAF связано с плохим клиническим прогнозом при различных новообразованиях. Кроме того, несколько исследований показали, что раковая строма способствует экспрессии пол-определяющей области Y (SRY) -box9 (SOX9) в раковых клетках через сигнальный путь трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), и эта высокая экспрессия SOX9 коррелирует с с плохим прогнозом у пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Однако взаимодействие между CAF и раковыми клетками через ось TGF-β / SOX9 не было полностью исследовано, особенно в OSCC.
Профессор Дзюн-ичи Танума и д-р. Манабу Ямадзаки из отделения патологии полости рта стоматологического факультета & Высшая школа медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата, Ниигата, Япония, отметила, что 3D-модели, имитирующие морфологические и внутренние молекулярные свойства, а также локальную микросреду in vivo, могут лучше прогнозировать физиологическое поведение клеток, чем традиционные системы 2D-культивирования. Поэтому профессор Танума и доктор. Ямазаки создал систему тканевой инженерии слизистой оболочки полости рта, содержащую клетки OSCC и CAF, для исследования роли оси TGF-β / SOX9 в CAF и клетках OSCC в стимулировании прогрессирования рака in vitro и in vivo. Кроме того, профессор Танума и доктор. Ямазаки подтвердил, что присутствие α-SMA-положительных CAF в строме рака коррелировало с клиническим исходом и плохим прогнозом у пациентов с OSCC, и исследовал механизмы инвазивности рака и ключи к разработке новых методов лечения.
Это исследование продемонстрировало, что CAF-индуцированный TGF-β1 усиливает экспрессию SOX9 в клетках OSCC через паракринный сигнальный путь TGF-β и способствует миграции и инвазии рака in vitro и in vivo. Кроме того, профессор Танума и доктор. Ямадзаки показал, что инвазивные клетки OSCC в 3D-моделях in vitro демонстрируют сильную экспрессию SOX9, связанную с некоторыми изменениями в экспрессии маркеров EMT, и что фармакологическое ингибирование передачи сигналов TGF-β и нокдаун SOX9 резко снижает инвазию рака, предполагая, что TGF-β -опосредованная инвазия зависит от экспрессии SOX9. Следовательно, ось TGF-β / SOX9 может модулировать миграцию рака и инвазию, вызванную EMT.
В целом, данные, представленные профессором Танумой и его коллегами, подчеркивают решающую роль CAF в миграции и инвазии рака, индуцируя EMT в раковых клетках через паракринный путь передачи сигналов TGF-β. Профессор Танума говорит о настоящем исследовании: "Проникающие клетки OSCC в наших 3D-моделях in vitro демонстрировали сильную экспрессию SOX9 с соответствующими изменениями экспрессии маркеров EMT. Фармакологическое ингибирование передачи сигналов TGF-β и нокдаун SOX9 резко снижает инвазию рака, предполагая, что TGF-β-опосредованная инвазия зависит от экспрессии SOX9. Следовательно, ось TGF-β / SOX9 может модулировать миграцию рака и инвазию, вызванную EMT. Кроме того, гистопатологические исследования с использованием хирургических образцов OSCC показали, что появление α-SMA-положительных фибробластов может быть полезным маркером инвазии рака и плохих клинических исходов."
Профессор Танума добавил, что ранним событием в канцерогенезе является генерация активированных фибробластов или CAF, которые постоянно подвергаются воздействию различных стимулов в TME, индуцируются раковыми клетками, чтобы секретировать избыточные и ненормальные растворимые факторы и изменять внеклеточный матрикс стромы. Текущее исследование показало, что экспрессия α-SMA локализуется только в стромальных фибробластах OSCC, а не в нормальном эпителии, OED (оральная эпителиальная дисплазия) или CIS (карцинома in situ). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что переключение с нормальных фибробластов на α-SMA-положительные CAF может происходить на этапах до и после инвазии. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить более специфические маркеры CAF на ранней стадии OSCC для раннего выявления канцерогенеза.